En parvenant à exprimer la protéine qui permet l’adhésion au placenta des globules rouges parasités par Plasmodium falciparum, l’agent du paludisme, et à décrypter ses mécanismes moléculaires, des chercheurs du CNRS et de l’Institut Pasteur viennent de franchir une première étape vers l’élaboration d’un vaccin contre le paludisme gestationnel. Ces travaux viennent d’être publiés dans la revue PNAS.
Dans les zones endémiques où sévit le paludisme, les principales victimes sont les enfants âgés de moins de 3 ans. En effet, les adultes acquièrent au fil de leur existence une immunité qui les protège contre le parasite. Cependant, la femme enceinte, notamment pendant sa première grossesse, présente de nouveau des manifestations cliniques graves pouvant entrainer la mort. Les parasites empêchent également que s’effectuent les échanges gazeux et nutritionnels à travers le placenta, provoquant ainsi des avortements spontanés, des accouchements prématurés ou des nouveau-nés de trop faible poids de naissance. Un lourd handicap dans des pays où la mortalité infantile est très élevée la première année.
Suite à la piqûre infectante d’un moustique, le parasite après une première étape de multiplication dans le foie, va rejoindre la circulation sanguine pour envahir les hématies circulantes (ou globules rouges). Le parasite va alors rapidement modifier la surface de son hématie hôte en y incorporant une des soixante protéines variables de la famille PfEMP1 (Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1). Celles-ci vont permettre au parasite à la fois d’échapper à la réponse immunitaire de l’hôte mais aussi d’adhérer à ses cellules. La sévérité du paludisme gestationnel a été associée à la capacité des hématies parasitées de se fixer à un sucre, la chondroitine sulfate A (CSA), présent dans le placenta. Après plusieurs grossesses, les femmes acquièrent des anticorps protecteurs qui bloquent cette adhésion.
Une des stratégies vaccinales envisagée pour lutter contre le paludisme gestationnel est de recréer cette immunité protectrice, en bloquant l’adhésion des hématies parasitées au placenta. De précédents travaux réalisés par l’équipe dirigée par Benoît Gamain, chercheur CNRS à l’unité Bases génétiques et moléculaires des interactions de la cellule eucaryote (Institut Pasteur), ont montré qu’une des protéines de la famille des PfEMP1, appelée var2CSA, jouait un rôle important dans le paludisme gestationnel. Elle représente donc le candidat vaccinal de premier choix. Mais cette protéine présente un polymorphisme important, est de très grande taille et a une structure très complexe. Ces caractéristiques empêchaient jusqu’à présent les chercheurs de la reproduire en laboratoire et de l’étudier pour connaître sa structure et ses mécanismes d’action. Seuls des « morceaux » choisis de protéines impliqués dans les zones d’adhésion, appelés domaines, avaient été synthétisés.
Benoît Gamain et ses collègues ont pour la première fois réussi à produire la protéine var2CSA dans sa globalité afin de l’étudier. Cette protéine a révélé une très grande affinité et spécificité d’adhésion à la CSA, plus de mille fois supérieure à celle des domaines simples synthétisés précédemment. Il s’agit donc bien d’une protéine fonctionnelle, présentant toutes les caractéristiques et fonctions de la protéine var2CSA exprimée à la surface des hématies parasitées.
Des études structurales menées en collaboration avec des chercheurs de l’EMBL (European Molecular Biology Laboratory) à Grenoble, ont ensuite permis d’observer la structure de cette protéine. Var2CSA présente une forme compacte et non pas allongée comme supposé précédemment et possède une poche de fixation à la CSA qui est très probablement créée lors du repliement de la protéine sur elle-même.
Pour les chercheurs, ces résultats constituent une première étape dans la course à l’élaboration d’approches vaccinales ou thérapeutiques visant à protéger les femmes au cours de leurs premières grossesses ainsi que leurs fœtus. Désormais, leurs travaux, réalisés notamment dans le cadre d’un consortium Européen «Premalstruct»* dirigé par Benoît Gamain, vont cibler la poche de fixation à la CSA, responsable de l’adhésion des hématies parasitées aux cellules du placenta.
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* En savoir plus : http://www.premalstruct.org/
Hématies parasitées par P. falciparum observées à faible grossissement. © Benoit Gamain, CNRS/Institut PasteurHématie parasitée par P. falciparum. La protéine var2CSA est colorée en vert. © Benoit Gamain, CNRS/Institut Pasteur
Hématie parasitée par P. falciparum. La protéine var2CSA est colorée en vert. © Benoit Gamain, CNRS/Institut Pasteur
Source : Institut Pasteur
Full-length extracellular region of the var2CSA variant of PfEMP1 is required for specific, high-affinity binding to CSA, PNAS, 1er mars 2010.
Anand Srivastava, Stéphane Gangnard, Adam Round, Sébastien Dechavanne, Alexandre Juillerat, Bertrand Raynal, Grazyna Faure, Bruno Baron, Stéphanie Ramboarina, Saurabh Kumar Singh, Hassan Belrhali, Patrick England, Anita Lewit-Bentley, Artur Scherf, Graham A. Bentley, Benoît Gamain
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